Если Вам или кому-либо из членов Вашей семьи говорят, что Вы являетесь «носителем» мутации синдрома ломкой Х-хромосомы, возникает много вопросов. У Вас премутация или полная мутация? Что это значит для Вашего здоровья, Вашей семьи и Вашего будущего? Имеет ли значение размер гена FMR1?

Носитель имеет измененную форму гена, которая может привести к рождению ребенка или внука с генетическим заболеванием. Все мы являемся носителями генетических мутаций, многие из которых «спят». Это означает, что мы можем передать ген, но сами не пострадаем от него. Только посредством генетического исследования мы можем узнать, носителями каких мутаций мы являемся. Некоторые гены расположены в неполовых хромосомах (под номером 1-22), которые у мужчин и женщин одинаковы, а некоторые - в половых хромосомах, которыми являются X и Y хромосомы.

Как правило, носитель генетической мутации определяется как человек, который наследует измененную форму гена, но у которого эффекты данной мутации не проявляются. Однако для ломкой Х-хромосомы это определение не совсем подходит, поскольку носители премутации подвержены риску развития связанных с ломкой Х-хромосомой расстройств, включая связанный с ломкой X-хромосомой тремор-атаксический синдром (FXTAS) и первичную недостаточность яичников, ассоциированную с ломкой Х-хромосомой (FXPOI).

Диапазон CGG-повторов

Носителем премутации является человек, мужчина или женщина, который имеет от 55 до 200 CGG-повторов в гене синдрома ломкой Х-хромосомы

(FMR1). Полная мутация определяется как наличие более 200 CGG-повторов. (Нормальный ген FMR1 имеет 6-54 CGG-повторов.) Иногда у женщин с полной мутацией эффекты полной мутации практически отсутствуют и ее называют «носителем полной мутации». Тем не менее, в большинстве случаев термин «носитель» используется для тех, кто имеет премутацию.

Промежуточные или аллели «серой зоны»

Аллель — это термин для описания различных форм одного и того же гена, как зеленые яблоки — это особая форма яблок. У некоторых людей есть так называемый аллель «промежуточного» размера или «серой зоны». Такие аллели содержат 45-54 CGG-повторов. Они не считаются мутациями и, по-видимому, не связаны с какими-либо клиническими или медицинскими проблемами, нарушениями развития или социальными/эмоциональными трудностями. Эти аллели выделяют отдельно потому, что существует небольшая вероятность того, что они являются несколько нестабильными и могут расшириться до премутаций в следующих поколениях. Не сообщается о том, что человек с аллелем промежуточного размера имеет риск появления ребенка с полной мутацией. Как правило, мы не используем термин «носитель» для людей с промежуточным аллелем.

Носителями ломкой Х-хромосомы могут быть как мужчины, так и женщины.

Ген синдрома ломкой Х-хромосомы (ген FMR1) находится на Х-хромосоме, поэтому синдром ломкой Х-хромосомы называют расстройством Х-сцепленного гена. Часто при таких расстройствах носителями являются только женщины, а нарушения встречаются только у мужчин. Тем не менее, при синдроме ломкой Х-хромосомы носителями могут быть как мужчины, так и женщины, и нарушения могут встречается у лиц обоего пола.

Это происходит потому, что изменения в гене FMR1 претерпевают изменения по мере того, как он передается из поколения в поколение. Эти изменения начинаются с нормального гена и затем переходят в премутацию, а затем в полную мутацию. Различия в этапах определяются количеством «CGG-повторов» (повторов фрагмента ДНК). При большинстве других расстройств Х-сцепленного гена промежуточное состояние «премутации» отсутствует, поэтому мужчины с мутацией либо имеют симптомы, либо не являются носителями.

Особенности у женщин

Женщины с премутацией имеют риск рождения ребенка, мальчика или девочки, с синдромом ломкой Х-хромосомы. Величина этого риска сопряжена с числом CGG-повторов, идентифицированных в ее гене FMR1. Чем больше количество повторов, тем выше риск того, что в случае передачи потомству премутация расширится до полной мутации.

Физические проявления

Одним из первых проявлений, о которых сообщали у носителей премутации, было увеличение частоты рождения близнецов и преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ).
ПНЯ встречается примерно у 20-25% женщин с премутацией и характеризуется бесплодием, снижением функции яичников, ранней менопаузой или нерегулярными циклами. ПНЯ на фоне СЛХ является одним из медицинских эффектов премутации. Синдром FXTAS чаще встречается у мужчин-носителей, но также зарегистрирован у 5-8% женщин-носительниц старше 50 лет.

Проявления в социально-эмоциональной сфере

Учитывая стрессы и эмоциональные аспекты при воспитании ребенка с ограниченными возможностями, а также стрессы, возникающие на фоне различных репродуктивных проблем, обусловленных наличием премутации (риск рождения ребенка с нарушениями, нарушение фертильности и проблемы в дородовом периоде), исследователям трудно установить эмоциональные проявления, которые являются прямым биологическим результатом премутации. Хотя большинство женщин с премутацией не имеют значимых проблем с психическим здоровьем, некоторые сообщают о повышенном общем беспокойстве, стеснительности и социальной тревоге. Кроме того, получены доказательства того, что женщины с премутацией имеют более высокий риск развития депрессии. Поэтому всем носителям премутации с проявлениями депрессии рекомендуется обратиться к специалисту в области психиатрии.

Особенности у мужчин

Мужчины могут также быть носителями премутации синдрома ломкой Х-хромосомы. Мужчина-носитель передаст свою премутацию (в виде премутации, а не полной мутации) всем своим дочерям и ни одному из своих сыновей. Сообщается, что у мужчины-носителя премутации риск рождения дочери с синдромом ломкой Х-хромосомой отсутствует. Тем не менее, существует риск развития синдрома ломкой Х-хромосомы у его внуков по линии дочерей.

Наиболее значимой проблемой для мужчин с премутацией является риск развития синдрома тремора-атаксии (FXTAS).

За исключением риска развития синдрома FXTAS у мужчин пожилого возраста, подавляющее большинство мужчин с премутацией не имеют клинических проявлений. Поступали сообщения о небольшой популяции мальчиков с премутацией, у которых дополнительно был диагностирован аутизм, СДВГ или имелись другие нарушения обучаемости/поведения. Вполне возможно, что у небольшого числа мальчиков эти нарушения развития могут быть вызваны взаимодействием различных генетических и негенетических факторов, одним из которых может быть премутация гена FMR1. Исследования по изучению возможности такой зависимости продолжаются.