Давайте начнем с более-менее понятного описания того, что такое синдром Мартина-Белл, или синдром ломкой X-хромосомы.
Впервые этот синдром описали в 1943 году два исследователя — Джеймс Мартин и Джулия Белл, поэтому правильно он называется именно «синдром Мартина-Белл» (а не «Белла», как иногда говорят). Они изучили семью, в которой в каждом новом поколении рождалось большее количество детей с умственной отсталостью, при этом в основном страдали мужчины. Они описали фенотип* и предположили, что речь идет о наследственной форме с определенным фенотипом. До 1969 года про эту работу практически никто не знал. Но в это время появились электронные микроскопы, которые позволили обнаружить хромосомные нарушения. Начался бум: под микроскопом можно было увидеть нарушения и поставить диагноз, были описаны все основные заболевания, связанные с хромосомными аномалиями. И вот Герберт Лабс, исследуя кровь умственно отсталых тетки и племянника в дефицитной по фолиевой кислоте среде (я не знаю, почему так получилось, что в этой чашке Петри не было достаточного количества фолиевой кислоты) обнаружил в дистальном отделе хромосомы X некую перетяжку. Он описал это явление как ломкость, опубликовал свою работу. Позже вспомнили про статью о целой семье, где было много пациентов с умственной отсталостью, проверили, и оказалось, что у всех членов этой семьи был выявлен тот же генетический феномен, и это было потрясающе.
Позднее, уже в 1991 году было доказано , что причиной заболевания является нарушение функционирования гена, который к тому моменту уже назывался по названию заболевания (Fragile Mental Retardation Gene — FMR1). Говоря совсем научно, увеличенное число CGG-повторов в промоторе** гена FMR1 приводит к гиперметилированию промотора и функциональному выключению гена. Продукт этого гена — белок FMRP необходим для регуляции синаптической передачи в мозге.

Белок и его значение
Белок FMR1 должен взаимодействовать с рибонуклеиновыми кислотами, это белок-регулятор. Он играет важнейшую роль, он является регулятором более ста аминокислот — РНК, которые принимают участие в самых важных аспектах функционирования нервной системы, в основном, в синаптической передаче. Когда этого белка недостаточно, эти РНК выходят из-под его влияния, их становится много, и они начинают оказывать токсическое влияние. Они встраиваются в нейроны и образуют там «включения», которые нарушают функционирование нейрона и он дегенерирует.


Насколько нужная вещь — анализ на это генетическое нарушение? На Западе такой анализ могут назначить девушке с нарушениями менструального цикла. У нас такое происходит?
Нет.

Почему? Вы как специалист можете сказать девушке, женщине, девочке, в каком случае стоит ей задуматься о том, чтобы сделать этот анализ?
Если у нее в семье есть кто-то с интеллектуальными нарушениями любой природы, совершенно неважно, какой. Потому что часто говорят, что умственная отсталость связана с периодом беременности и родов, какой-то органической патологией. На самом деле это не так, в большинстве случаев причиной могут быть какие-либо генетические аномалии.
Этот анализ нужно делать всем, это очень частое заболевание. Премутация*** встречается у женщин с частотой от 110 до 250 (из 110 или 250 человек один является носителем; 110 — это израильские данные, а 250 — это данные, которые были получены огромным исследованием, проведенным группой Рэнди Хагерман**** в США).
Один на 110 — это колоссальная цифра. Я бы вообще рекомендовала, если бы имела какие-то возможности влияния, всем женщинам, которые собираются рожать детей, делать этот анализ. Это не такие большие деньги.

Механизмы и разновидности генетического нарушения
Основная (около 98 процентов случаев) причина синдрома — нарушения в промоторе гена FMR1. Промотор, с которого начинается считывание информации для создания необходимого для нормальной умственной деятельности белка, может иметь разную длину за счет повторов «цитозин — гуанин — гуанин» (CGG), которые в норме встречаются до 45 раз. А у людей с ломкой хромосомой X в этом промоторе повторов накапливается больше —более 200, что приводит к тому, что область богатая этими повторами привлекает молекулы CH3 — метильная группа – происходит метилирование промотора, что не дает возможность прочитать информацию, которая записана в гене FMR1 и нужный белок не образуется. А это белок-регулятор, который важен для очень многих процессов в центральной нервной системе.
Другой механизм — нарушения в самом гене FMR1. Встречается делеция*****, может быть дупликация******, может быть точечная мутация, причем разная — есть, например, мутации, которые обрывают считывание гена (так называемая обрывающая мутация, когда белка мало или он вообще не образуется). Может встречаться мутация замены, которая изменяет один нуклеотид и, соответственно, белок может образовываться, но он будет недостаточно эффективный) — в каждом случае будет разный фенотип. В целом все определяется количеством вырабатываемого белка: чем его больше, тем лучше фенотип.
У лиц женского пола есть еще такой феномен, который называется Х-инактивация. Как известно, у девочки две хромосомы Х: одна приходит от папы, одна — от мамы, но в каждой клетке работает только одна хромосома. И каждая из клеток организма содержит 50 процентов папиной хромосомы Х и 50 процентов — маминой хромосомы Х. Это называется равная Х-инактивация. А при заболевании, сцепленном с полом, то есть когда мутация происходит в хромосоме Х, бывает, что это соотношение меняется: нормальную копию может содержать 20 процентов клеток, а 80 процентов будут содержать нарушенную копию. И тогда заболевание будет протекать тяжелее, почти , как у мальчиков. И наоборот: иногда встречается 100-процентное смещение, то есть может быть полная мутация, но функционирующие клетки будут содержать нормальную копию гена. Поэтому белок будет функционировать в полном объеме. Таким образом, при полной мутации у девочек может быть более разнообразный фенотип, чем у мальчиков. У мальчиков нет другого варианта, кроме мозаицизма. А у девочек при равной Х-инактивации может вырабатываться 50 процентов этого белка. То есть при полной мутации вариативность у них значительно выше.
А выраженность фенотипа при премутации также зависит от количества повторов. Если у мамы повторов больше 80, шанс, что у ребенка будет полная мутация, очень велик. От количества повторов зависит и то, какие фенотипические особенности будут у самих женщин, потому, что премутация гена — это отдельное самостоятельное заболевание.


А бесплатно такой анализ нельзя у нас сделать?Конечно, он должен быть бесплатным. Такой анализ можно сделать в МГНЦ бесплатно при условии наличия российского гражданства и соответствующего заключения генетика. Мы в свое время смогли организовать бесплатный скрининг в одном учреждении для детей с тяжелыми формами аутизма и умственной отсталости. Но это было добровольное деяние одной коллеги, которая этим занималась год и разработала систему, позволяющую делать дешевые тесты (это было четыре года назад — в 2013 году). При этом можно было брать анализ по слюне — так что это был неинвазивный метод, который позволял широко его использовать, потому что взять кровь — это медицинская процедура, а для взятия слюны требовалось только согласие родителей. Но тем не менее мы провели это исследование, исследовали 73 ребенка и выявили около 7 процентов случаев этого заболевания...

Как устроена диагностика
Первое, что должна знать женщина с премутацией: шанс родить ребенка с синдромом очень высокий — 50 процентов. Поэтому лучше не рисковать, хотя многие на это идут, и в результате есть семьи, в которых три ребенка с этим заболеванием.
В такой ситуации заводить ребенка лучше с помощью современных генетических методов, позволяющих выбрать зародыш, клетки которого не будут содержать увеличенного количества повторов, ивы́носить его. Такие методы уже доступны в России.
Сейчас диагностика — это не так сложно и не так дорого. Желательно делать и анализ на метилирование (он показывает, что ген FMR1 не работает), и на увеличение количества повторов. Потом, надо проверить мозаицизм. Бывает мозаицизм по метилированию, то есть какая-то часть клеток метилирована, а какая-то — нет, значит, какое-то количество белка будет, и прогноз будет лучше, а бывает — по длине повторов, которых может быть более 200 в одних клетках, а в других может — 100, то есть какая-то часть генов будет работать, и тогда какое-то количеств белка будет синтезироваться. А чем больше количество белка, тем выше интеллект, тем меньше проблем.
Если количество повторов больше 200, то точное их число уже значения не имеет. До 200 повторов знание об их точном количестве позволяет понять, есть у человека премутация, или нет. Но при этом важно делать анализ большого количества клеток, чтобы выяснить, нет ли мозаицизма, то есть клеток, где содержится разное количество повторов, есть ли мозаицизм по количеству повторов и есть ли мозаицизм по метилированию. От этого будет зависеть фенотип и успешность адаптации.
Иногда недостаточно точное диагностирование и само название синдрома — «синдром умственной отсталости, сцепленной с синдромом хрупкой хромосомы X» — приводит к серьезным ошибкам. Сотрудники лаборатории, где работает Наталья Горбачевская, исследовали ребенка с мутацией в этом гене. На определенном участке этого гена была обнаружена дупликация, что привело к постановке диагноза «синдром умственной отсталости, сцепленной с синдромом хрупкой хромосомы X». При этом уровень интеллекта не определялся. Ребенка поместили в детский сад, где из 15 детей 13 вообще не говорили. К ребенку относились как к умственно отсталому, и хотя формально каждый год его тестировали, он не шел на контакт, потому что ему предлагали тесты, которые ему были неинтересны. И дома к нему тоже относились, как к ребенку с когнитивными нарушениями. И когда родители стали решать, в какую коррекционную школу его отдавать, они обратились в Научную лабораторию ФРЦ, чтобы провести тестирование. В результате оказалось, что у него нормальный коэффициент интеллекта — 101. У него до 3-х лет была небольшая задержка развития, но уровень интеллекта был нормальный: просто ему предлагали не те задания. А социальное поведение было нарушено, потому что он все время жил в среде детей с выраженными интеллектуальными нарушениями.

Но ведь есть и другие синдромы...
Но это самая основная причина умственной отсталости у мальчиков после синдрома Дауна. Если синдром Дауна диагностируется хорошо, фенотипически это видно, то здесь у новорожденных фенотипически этого не увидеть.
Такой диагноз обычно ставится очень поздно. Только сейчас к нам начали иногда приходить трехлетние дети.

Почему же сейчас самые разные специалисты, сталкиваясь с ребенком с особенностями, первым делом не называют этот диагноз и не предлагают провериться именно на этот синдром?Начиная с 1980-х годов я постоянно говорю об этом заболевании и выступаю на конференциях, учу специалистов, читаю лекции, максимально делаю, что возможно. Сейчас мы здесь курируем синдромальные формы и этот синдром, создали сайт. Нам бы, конечно, хотелось, чтобы такая диагностика широко проводилась.

Какие самые ранние признаки синдрома у детей?
У самых маленьких детей — гипотония (хотя это довольно частая вещь), задержка речевого развития и гиперактивность, которая становится заметной, как только ребенок начинает ходить — он начинает бегать. Всем детям с этими признаками желательно сделать анализ. Вообще полезна пошаговая диагностика, когда на первом году жизни исключаются какие-то органические заболевания — эпилепсия, серьезные органические поражения центральной нервной системы, заболевания обмена веществ (допустим, бывает нераспознанная фенилкетонурия) — эти заболевания можно предотвратить. Если этих заболеваний нет, тогда уже в год, при условии наличия задержки речевого развития, аутистических черт, нужно делать этот анализ. Таким образом, первый шаг — исключение «органической» и патологии обмена веществ, а второй шаг — это определение наличия этого заболевания.
На самом деле, крайне важно сделать такой анализ, если есть задержка речевого развития, нарушения коммуникации и социализации . Это простой метод, который позволяет рано начать интервенцию. Чем раньше она начинается, тем лучше прогноз.

Каковы проявления премутации? Какой прогноз? Чего ожидать, помимо того, что количество повторов в следующем поколении будет больше?
До какого-то времени считалось, что премутация никак не проявляется клинически. У женщины полная мутация может быть незаметной, потому что у нее две Х-хромосомы, за счет чего это заболевание протекает легче (поскольку у нее вырабатывается определенное количество белка).
При премутации после 50 лет — встречаются когнитивные нарушения, синдром тремор/атаксии (он встречается приблизительно в 30 процентах случаев после 60 лет; у мужчин чаще, чем у женщин), у женщин после 40 лет происходит нарушение менструального цикла. И масса других нарушений: депрессии, тревожные расстройства, когнитивные расстройства, но этот пласт еще недостаточно хорошо исследован, хотя уже есть описания этих нарушений. А плохо он исследован, потому что премутация очень вариативна. Это зависит от количества повторов, количества белка — масса разных вариаций.
Синдром Fragile X Ataxia Tremor был впервые описан Полом Хагерманом (мужем Рэнди Хагерман), когда на прием к врачам стали приходить бабушки-дедушки детей с синдромом ломкой Х-хромосомы: у них часто встречался паркинсонизм, тремор (особенно у мужчин).
У женщин синдром атаксии тоже встречается, но процент среди женщин меньше.

Перспективы генетической терапии
Предпринимаются попытки научиться уменьшать количество повторов, но это пока только разработки. Пытаются вводить стволовые клетки, которые содержат редуцированное количество повторов с тем, чтобы они замещали те, в которых количество повторов избыточно. Группа Рэнди Хагерман изучает возможность редактирования генома, чтобы уменьшить количество повторов в промоторе.
Горбачевская считает, что, теоретически, возможно генетическое лечение и во взрослом возрасте. Если в организме возникает нужный белок, то он просто начинает действовать.
Впрочем, пока такое лечение — на грани фантастики. Есть вероятность, что за рубежом на мышах генетическое лечение будет отработано в ближайшие год-два. Уже сейчас у мышей отмечены заметные изменения: мышь начинает бегать в лабиринте как положено, интеллект ее улучшается, она становится социально активной, обзаводится друзьями — в общем, все практически восстанавливается.

Что можно ожидать от мальчика с полной мутацией? На что он способен, чего он не сможет делать никогда? На что можно рассчитывать семье, в которой родился такой ребенок?
Мы будем исходить из случая, когда это полная мутация, нет никакого мозаицизма, есть умственная отсталость (IQ где-то 50).
Интеллект у всех таких детей практически одинаков (а мы посмотрели их уже много — у меня есть дети, которых я наблюдаю в течение двадцати лет, то есть они уже стали взрослыми), но «выход» при этом совершенно разный: он зависит от того, как с ребенком работали в семье. Например, они способны полностью овладеть навыками самообслуживания, могут работать.

Но это работа, не связанная со счетом, с чтением?..
Читать они могут (хотя лучше усваивают информацию на слух), но с математикой всегда будут большие проблемы. Математике надо учить по-особенному, наглядно и на бытовом уровне: они должны уметь, например, отличать сто рублей от десяти рублей, половину от четверти — исключительно в бытовых целях. У нас был ребенок с самым высоким интеллектом из тех, что были, он учился в массовой школе (правда, диагноз ему поставили только в 14 лет), но вот на мой вопрос: «Сколько будет, если от одиннадцати отнять три?» он очень долго пытался ответить и с большим трудом, на пальцах наконец посчитал.
Самое главное — самостоятельность. Есть дети, которые сами ездят в колледж, приезжают одни, раздеваются, принимают душ, сами ездят в бассейн, в театральную студию, ужин разогревают — практически самостоятельно живут. (Для того чтобы научить одного мальчика ездить в колледж, родители потратили на это год. На последних этапах они ехали в соседнем вагоне, смотрели, чтобы он пошел куда надо, но в конце концов они этого добились.)
Кстати дети с этим синдромом хорошо готовят. Некоторые взяли на себя эту функцию в семье. Некоторым нужно больше помощи, некоторым меньше, но все они этим интересуются.

Как люди с синдромом социализируются
Один молодой человек (правда, при медикаментозной поддержке) целый год проработал на московской фабрике— у него был нормальный рабочий день, за который он изготовлял тысячу изделий. Он ездил на работу самостоятельно и работал, завязывал социальные контакты, к нему хорошо относились.
К сожалению, организовано все было не очень грамотно: работа начиналась рано утром и он должен был вставать в половине шестого, чтобы успеть во -время на работу.
У него были сложности, характерные для синдрома: он не мог посчитать, сколько деталей сделал (за него считала мама). Но с нормой он справлялся.Он отработал целый год. Но прекратил, потому что мама не выдержала: ей стало жалко, что он так рано встает, чтобы получить крошечную зарплату.
Этот человек — самый успешный из известных Горбачевской примеров. Другой молодой человек работал помощником в интернате для престарелых. Он возил их в коляске, разговаривал с ними... Мальчик из очень интеллигентной семьи, с ним очень много читали, он наизусть знал Дюма, у него очень хорошая механическая память. Этот мальчик работал с бабушками, возил их гулять, общался с ними. Все были очень довольны.
Третий мальчик работает сиделкой у соседской бабушки и получает за это деньги.

Негативный пример несамостоятельности
Есть тридцатилетний мужчина с этим синдромом, который практически ничего не умеет делать: самостоятельно не может себя обслуживать — ни в туалете, ни в ванной. То есть родители сами обрекли ребенка на то, что он абсолютно беспомощен. На самом деле такие дети способны полностью освоить многие житейские навыки. С этим очень много работы, но это все доступно и они могут работать и жить относительно самостоятельно, при контроле со стороны родных или социальных работников.

Как лучше выбирать в этой ситуации детский сад, школу? Какой тип школы лучше?
Это может быть ресурсная школа, ресурсные классы, автономные классы в массовой школе, вспомогательная школа — что выберете. И, конечно, важно повышать уровень адаптации всеми возможными способами.
Но я заметила, что детей, которые рождаются в интеллигентных семьях, стараются отдать в массовую школу, а потом об этом жалеют, так как даже при самом хорошем отношении ребенок понимает, что другие дети не такие, как он, и это может создавать для него дополнительные сложности.

Это может быть источником депрессии?
Да, конечно. Они особые детки, они требуют особого сопровождения.

А детский сад?
Лучше инклюзивный детский сад, их теперь довольно много. Там к детям с особенностями хорошо относятся, и они чувствуют себя комфортно. Сейчас, к счастью, появилось это понятие — особый ребенок и разрабатываются подходы к их социализации.

Вы в вашем центре можете помочь сориентироваться в выборе школы, детского сада?
Да, и для этого необходимо протестировать ребенка, проверить уровень интеллекта, уровень адаптивных навыков, выраженность аутистических нарушений (у детей с этим заболеванием расстройства спектра аутизма наблюдаются в 60 процентах случаев). Это позволит построить адекватный образовательный маршрут.
Кстати в последних публикациях Ренди Хагерман я прочитала, что она с коллегами изучала степень удовлетворенности жизнью членов семей, в которых живут дети с этим синдромом, и неожиданно оказалось, что 70 процентов из них удовлетворены своей жизнью. Впрочем, у нас, вероятнее всего, ситуация несколько сложнее.



Беседовал Сергей Петров.

Примечания

*Фенотип
Совокупность внешних и внутренних признаков организма, приобретенных в результате онтогенеза (индивидуального развития.

**Промотор
Это та часть гена, откуда начинается считывание информации — у нас вся информация находится в хромосомах, ген — это кусочек хромосомы, в котором закодировано определенное знание о том, как делать какой-то определенный белок; этот ген состоит из промотора, той части откуда начинается считывание информации (к нему присоединяются определенные молекулы, которые раскручивают двухцепочную ДНК. Происходит транскрипция — считывание информации на информационную РНК, потом в рибосомах идет сборка (синтез) белка на основании записанной информации о том, как сделать этот белок, который называется Fragile Mental Retardation Proteine. Белок назвали по гену, название которого пришло раньше из названия синдрома, который изначально назывался по цитогенетическому признаку — синдром ломкости хромосомы Х.

***Премутация
(От лат. prae — заранее, перед, вперед, предварительно и mutatio — изменение) — структурное изменение генетического аппарата, которое закрепляется в геноме, то есть превращается в истинную мутацию (после завершения редупликации генетического материала).

****Рэнди Хагерман
Один из ведущих специалистов в области проблем аутизма и, в частности, синдрома ломкой Х-хромосомы. Директор по медицинским вопросам MIND Institute.

*****Делеция
(От лат. deletio — уничтожение) — хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы.

******Дупликация
(От лат. duplicatio — удвоение) — разновидность хромосомных перестроек, при которой участок хромосомы оказывается удвоенным.

*******Коморбидность
(От лат. — «со» - вместе + morbus) — наличие нескольких хронических заболеваний, связанных между собой единым патогенетическим механизмом.